Özel Bağışıklık Olayları

Deri ve Mukoza Yüzeylerde Bağışıklık

Fiziksel ve anatomik bariyerler patojenlerin vücuduna girmesini önleyen ilk savunma mekanizmalarıdır. Deride savunma görevini epidermis ve dermis tabakası; sindirim, solunum ve ürogenital sistem, konjunktiva ve meme bezinde ise mukozal yüzeyler üstlenir. Bu bölgelerde hücresel bariyer, ter, salya ve mukozal sekresyonlar (mukus) gibi yapılarla koruyuculuk sağlanır.

Deride Bağışıklık

Deri, epidermis, dermis ve hipodermis adlı tabakalı yapısında bulunan fiziksel, farmakolojik ve immünolojik bariyerler aracılığı ile koruyuculuk sağlar. Fiziksel bariyer olarak, derideki tüy ve geçirimsiz kompakt hücre yapısı, epitel hücre yenilenmesi, yerleşik mikroflora; farmakolojik bariyer olarak, çeşitli enzimler ve yağ asitleri; immünolojik bariyer olarak deri ile ilişkili lenfoid dokular görev alırlar. Deride doğal bağışıklıkta antimikrobiyal etki gösteren birçok madde (katelisidin, defensin gibi) ve sitokinler görev alır. Fakat intrasellüler ve ekstrasellüler mikroorganizmalara karşı esas savunma kazanılmış bağışıklık yolu ile sağlanır. Kazanılmış bağışıklıkta temel hücreler T-lenfositleri ve IgE sınıfı antikorlardır. T -bağımsız antijenlere karşı IgM üretimi gerçekleşirken, T -bağımlı antijenler dentritik hücreler tarafından işlendikten sonra T -lenfositlerine sunulur. Antijenik peptidi bağlayan T - lenfositler fonksiyonel T -lenfositleri (Th -1, Th -2 ve Th -17) oluşturmak üzere farklılaşır. Th -1 yanıtı, IFN -α ve IL -2 üreterek intrasellüler patojenler ve tümörlerin eliminasyonunda görev alırken; Th -2 aracılı immun yanıt, ekstrasellüler parazit ve bakterilerin eliminasyonunda görev alır. Th -2 aracılı yanıt, IgE'nin bağlandığı eozinofil ve bazofillerin yanı sıra, geniş çaplı mast hücre degranülasyonu ile karakterize bir yanıttır. Th -17 yanıtı, ekstrasellüler bakteriler ve mantarlara karşı bağışıklıktan sorumludurlar. Sitotoksik T - lenfositlere farklılaşan CD8+ T -lenfositleri deride viral enfeksiyonların ve tümör hücrelerinin eliminasyonunu sağlar.

Mukozalarda Bağışıklık

Mukozal yüzeyler maruz kaldıkları çok sayıda komensal mikroorganizma ve ekzojen antijene karşı spesifik ve nonspesifik bağışıklık yanıtı geliştirir. Sindirim, solunum ve ürogenital sistem, meme dokusu ve konjunktiva gibi mukozalarda doğal bağışıklık epitel hücre bariyeri, epitel siliaların hareketi, mukus ve sekresyonlar, antimikrobiyal maddeler ve NK hücreleri ile sağlanır. Mukozalarda kazanılmış bağışıklık ise sekunder lenfoid organ olarak adlandırılan mukoza ilişkili lenfoid dokular (Mucosa -associated lymphoid tissue, MALT) aracılığı ile sağlanır. Bu dokular bağırsaklar, akciğer ve bronş konjunktiva, larinks ve genital sistemde bulunur. Mukozalarda spesifik immun yanıtta, vücut salgılarında bol miktarda bulunan salgısal IgA (secretory immunoglobulin A, sIgA) antikorları görev alır. Mukozalarda plazma hücreleri tarafından üretilen polimerik IgA (pIgA), epiteliyal hücreler tarafından üreten polimerik Ig reseptörüne (pIgR) bağlanarak mukozal epitelyal hücreler boyunca taşınır ve mukozal sekretlere geçerek sIgA halini alır. Mukozal yüzeylerde sIgA’lar, virus ve toksinlerin nötralize edilmesi, patojenlerin adhezyon ve kolonizasyonunun önlemesi gibi temel antikor fonksiyonlarını yürütür. Mukozal bağışıklıkta görevli olan bir başka spesifik bağışıklık elemanı da mast hücrelerine bağlı yangısal reaksiyonları başlatan IgE’dir. Mukozal dokularda mikroorganizmalara karşı bağışıklıkta sitotoksik T - lenfositler ve NK hücrelerinin de rolü vardır.

Fötal ve Neonatal Bağışıklık

Fötal Bağışıklık

Gebeliğin son döneminden doğuma kadar olan dönemde uterusta bulunan canlıya fötus ve fötusla ilgili bağışıklığa da fötal bağışıklık adı verilir. Fötal bağışıklık, fötusun immun sistem yapılarının henüz tam olarak şekillenmemesi ve antijenle ilk kez karşılaşıyor olması nedeniyle erişkinlere oranla oldukça zayıftır. Fötusta temel bağışıklık kazanma yolu anneden fötusa maternal (anneye ait) antikorların geçişidir. Bu durum memelilerde görülür ve eğer histolojik yapısı uygunsa plasenta aracılığı ile gerçekleşir. İnsan, primat ve kemirgenlerde plasentadan antikor geçişi kolay ve bol miktarda iken; kedi ve köpeklerde düşük oranda gerçekleşir. Sığır, at ve domuzların ise plasentaları antikor geçişi için histolojik olarak elverişli değildir. Kanatlılarda maternal antikor geçişi yumurtanın üretimi esnasında ovaryumlarda ve gelişimi esnasında yumurta kanalında gerçekleşir.

Neonatal Bağışıklık

Doğumu takiben yaşamının ilk birkaç haftalık dönemindeki canlılara neonatal ya da yeni doğan adı verilir. Yeni doğanlar patojenlerden ya kendi immun yanıtları ile ya da annesinden aldığı maternal bağışıklık yoluyla korunurlar. Antijenik yapılarla ilk kez karşılaştıkları için yeni doğanlarda oluşacak yanıt primer immun yanıt niteliğindedir. Fakat bu yanıt tam koruyuculuk sağlamaz ve patojeni elimine etmede bazı yönleriyle yetersiz kalır. Plasenta ile antikor geçişi olmayan canlılarda bir başka maternal bağışıklık, doğum sonrası ilk birkaç haftalık dönemde sütün özel bir hali olan ağız sütü (kolostrum) ile sağlanır. Ağız sütü, anne kanından gelen ve protein ve bağışıklık elemanlarınca zengin süttür. Ağız sütü bol miktarda IgG ve ayrıca makrofaj, B -lenfosit ve T -lenfositleri içerir. Yeni doğanlarda yaşamının ilk dönemlerinde pasif bağışıklıkta kritik rol oynayan maternal bağışıklık dönemi yeni doğanın kendi immun yanıtını oluşturduğu aktif bağışıklık mekanizması tarafından devralınır.

Bakterilere Karşı Bağışıklık

Birçok enfeksiyöz ajana karşı olduğu gibi bakterilere karşı şekillenen bağışıklık yanıtı konak savunmasında önemli rol oynar. Bu savunma, bakterilerin virülens yapılarına, antijenik özelliklerine ve konak hücredeki yerleşkelerine göre farklıllık gösterebilir. Bakterilere karşı doğal bağışıklıkta anatomik, fizyolojik ve farmakolojik savunma engelleri görev alır. Bu engeller epitel hücre bariyer, epitel siliaların hareketi, mukus yapısı ve antimikrobiyal maddelerdir. Doğal savunmada antijen spesifik olmayan NK hücrelerinin sitolitik aktivitesinden de faydalanılır. Bakterilere karşı kazanılmış bağışıklık bakterinin türüne, patogenezine ve konak hücredeki lokasyonuna göre humoral veya hücresel bağışıklık şeklindedir. Hücre dışı (ekstrasellüler) bakteriler ekzojen antijenler olarak işlem görürler ve bunlara karşı humoral bağışıklık gelişir. Humoral bağışıklığa yol açan antijenik yapılar daha çok bakteri dış yapı organelleridir. Bakteri hücre duvarı ve kapsül, T -bağımsız antijenler olup işlenmeden direk B -lenfositlerini uyararak IgM üretimine yol açarlar. Flagella ve pilus gibi protein yapılı T -bağımlı antijenleri ise MHC -II molekülleri ile yardımcı T -lenfositlerine (Th -2) sunulurlar ve başta IgG olmak üzere farklı antikor yanıtına yol açarlar. Üretilen antikorlar komplement aktivasyonu, opsonizasyon, toksin ve adezyon moleküllerinin nötralizasyonu fonksiyonlarını yürütür. Hücre içi (intrasellüler) bakterilere karşı bakterinin hücreye giriş şekline ve hücredeki bulunuşuna göre farklı immun yanıt şekillenir. Virus bir vakuol içerisinde alınır ve hücre sitoplazmasında bir vakuol içerisinde bulunursa buna karşı yardımcı T -lenfosit (Th -1) aracılı makrofaj aktivasyonu şekillenirken, hücre sitoplazmasında serbest halde bulunan bakterilere karşı sitotoksik T -lenfosit aracılı programlı hücre ölüm mekanizması devreye girer.

Viruslara Karşı Bağışıklık

Zorunlu (obligat) hücre içi mikroorganizmalar olan viruslara karşı konak savunması T -lenfositlerin öncülük ettiği çoklu bağışıklık mekanizmalarını içerir. Bu durum virusun konakçıya giriş, çoğalma ve yayılım yöntemine göre büyük ölçüde değişiklik gösterir. Viral etkenlere karşı doğal bağışıklık yanıtı, spesifik viral proteinleri tanıyan Toll -benzeri reseptörleri (Toll -like receptor, TLR) tarafından başlatılır. Bu bağlantı bağışıklık hücrelerini aktive eder ve çeşitli uyarıcı sitokinler, kemokinler ve moleküler yapılar üretilir. Doğal bağışıklıkta interferonlar (IFN) en önemli rolü üstlenirler. Virusla enfekte hücrelerden sentezlenen bu antiviral yapılar hücre protein sentezini ve viral replikasyonu engelleyerek koruyuculuk sağladığı gibi çevredeki hücrelerin yeni viruslarla enfekte olmalarını da engeller. Viruslara karşı doğal savunmada makrofajlar, dentritik hücreler, nötrofiller ve NK hücreleri de görev alırlar. Kazanılmış bağışıklık doğal bağışıklığı takip eder ve antikorların aracılık ettiği humoral ve T -lenfositlerin aracılık ettiği hücresel bağışıklık devreye girer. Antikor yanıtı daha çok konak hücreyi terk eden veya hücreler arası boşlukta bulunan canlı veya hücre içi ölü viruslara karşı şekillenir. Oluşan antikorlar virusun hedef hücreye penetrasyonunu bloke eder (nötralizasyon), opsonizasyon ve ADCC mekanizmalarına aracılık ederek virusların eliminasyonunu sağlar. Viruslara karşı T hücre bağışıklığı, CD4+ ve CD8+ T -lenfositler aracılığı ile gerçekleştirilir. APC’ler tarafından işlendikten sonra CD8+ T -lenfositlere sunulan antijenlere karşı sitotoksik T -lenfositleri aktive olur ve virusla enfekte hücreyi programlı bir şekilde (apoptozis) öldürürler. CD4+ T -lenfositlere sunulan viral antijenlere karşı ise farklı sitokinlerin görev aldığı makrofaj aktivasyonu ve yangı aracılı immun yanıt mekanizmaları çalıştırılır.

Aşılar ve Aşılama

Spesifik immun yanıt mekanizmalarını yapay yollarla uyarmak için canlıya kontrollü bir şekilde zayıflatılmış mikroorganizma veya antijenik yapıların verilmesine aşılama veya immunizasyon ve bu amaçla verilen maddelere de aşı adı verilir. Aşılar, kazanılmış bağışıklık ve bellek lenfositlerin koruyucu etkinliğini ortaya çıkarmak için uygulanır. Hastalığın morbidite ve mortalitesini önemli ölçüde azaltır ve bazı hastalıkların klinik şiddetini ve prognozunu iyileştirir.

Aşılama, canlılarda enfeksiyöz etkenlere karşı koruma sağlarken bazı durumlarda risklidir. Aşı yapılmadan önce bu hususların dikkate alınması gerekir. Örneğin, aşılar mevcut klinik tabloyu kötüleştirmemeli ve koruyucu bağışıklığı uyarmalıdır. Aşılar, hastalığın görülme sıklığı veya uygulanacak hayvanın ihtiyacına göre hazırlanmalı ve sürü bağışıklığı (popülasyonun %70 - 80’ini bağışık kılmak) sağlayabilmelidir. Bunların haricinde etkili bir koruma sağlaması açısından aşı içeriği ile ilgili dikkat edilmesi gereken hususlar da mevcuttur. Örneğin; aşılar uzun süreli ve güçlü bağışıklık sağlamalı, yan etkileri olmamalı, enfeksiyona yol açmamalı, kolay hazırlanabilir olmalı, ucuz olmalı ve raf ömürleri uzun olmalıdır.

Aşı Tipleri

Aşılar içerdiği mikroorganizma türüne ve hazırlanış şekillerine göre farklılık gösterirler. Hazırlanış şekline göre aşılar konvansiyonel aşılar, biyoteknolojik aşılar ve yeni nesil aşılar olarak sınıflandırılır.

Konvansiyonel aşılar geleneksel tekniklerle hazırlanan aşılardır ve bu grupta farklı aşı türleri bulunur. Canlı (attenüe) aşılar, mikroorganizmaların çeşitli yöntemlerle patojenitesinin azaltılmasıyla (attenüe) oluşturulan aşılardır. Ölü (inaktif) aşılar , ısı veya kimyasal yöntemlerle öldürülmüş mikroorganizmayı içeren aşılardır. Subunit aşılar , mikroorganizmaya ait kapsül, flagella, fimbria ve membran proteinleri gibi antijenik yapıları içeren aşılardır. Toksoid aşılar, çeşitli yöntemlerle inaktive edilmiş bakteri toksinlerini içeren aşılardır.

Konvansiyonel tekniklere alternatif olarak geliştirilen biyoteknolojik aşılar, daha ucuz ve güvenilir biyoteknolojik yöntemler kullanılarak hazırlanırlar. Rekombinant antijen aşıları , antijenik yapıyı kodlayan DNA’nın maya veya bakteride rekombinant teknoloji ile üretilmesi ve saflaştırılmasıyla hazırlanan aşılardır. Genetik attenüe mikroorganizma aşıları , mikroorganizmaya ait bazı virülens yapılarının genetik işlemlerle giderilmesi sonucu oluşturulan aşılardır. Mutant aşılar olarak da bilinirler. Canlı rekombinant mikroorganizma aşıları , vektör aşılar olarak da bilinen bu aşılar antijeni kodlayan genin vektör mikroorganizmaya verilip üretilmesi ve antijenin saflaştırılmadan sonra vektör organizma ile birlikte aşı preparatına dahil edilmesi ile oluşturulur. DNA aşıları , antijeni kodlayan genin canlıya direkt olarak verilmesi ile hazırlanan aşılardır. Sentetik peptid aşılar , immun yanıtın şekillendiği esas antijenik kısımlar olan yapıların (epitopların) sentetik olarak üretilmesiyle elde edilen aşılardır.

Bunların haricinde “reverse vaccinology” adı verilen ve mikroorganizmanın tüm genom bilgisinden hareketle olası aşı adaylarının belirlenmesi ve in vitro sentezlenmesini içeren yeni bir aşı üretim tekniği de kullanılmaya başlanmıştır. Bu teknikle RNA aşıları, şimerik aşılar, sentetik immunodominant peptit aşıları, dendritik hücre aşıları gibi aşılar geliştirilmiş ve özellikle insan sağlığı olmak üzere hem koruyucu hem de tedavi edici amaçla kullanımlarına başlanmıştır.

Aşı uygulamaları, uygulama hataları ve aşıların yan etkileri

Canlıda spesifik bağışıklık yanıtına yol açan aşılama sonrası etkin bir bağışıklık oluşabilmesi için aşı ve aşılamalarla ilgili aşağıda belirtilen bazı hususların dikkate alınması gereklidir. Bunlar; aşının belirtilen dozda uygulanması, uygun yollarla verilmesi, erken yaş döneminde olası maternal antikorlar nedeniyle ertelenmesi, ileri gebelikte ve tohumlama öncesi yapılmaması ve antibiyotiklerle beraber uygulanmaması gibi hususlardır.

Aşılama sonrası bazı durumlarda koruyucu bağışıklık yanıtının şekillenmez ve aşı başarısız kalır. Bu durum aşı, aşı uygulaması ve uygulanan canlıdan kaynaklanan birçok nedene bağlı olabilir. Aşı kaynaklı başarısızlıklar; aşı içerisinde baskın suşun veya koruyucu antijenin olmaması, antijenik yapıların tahribi, canlı aşılarda etkenin ölmesi ve dozun ayarlanamaması gibi nedenlerdir. Aşı uygulaması ile ilgili başarısızlıklar, aşının taşıma ve canlıya uygulanış esnasındaki hatalardan kaynaklanır. Aşı uygulanan canlıdan kaynaklanan başarısızlıklar ise maternal bağışıklığa sahip olması, immunsupresyon durumu ve hastalığın ilerlemesinden gibi faktörlerdir.

Aşılar, uygulamasını takiben enfeksiyöz ajanlara karşı koruma sağlayabileceği gibi bazen lokal veya sistemik yan etkilere de neden olabilirler. Bunlar; lokal yangısal reaksiyonlar, aşırı duyarlılık reaksiyonları, fötal anomaliler, embriyonal ölüm ve abortlar, enfeksiyon ve immunsupresyon tablolarıdır.

Aşılama ile pasif bağışıklık da sağlanabilir. Bu bağışıklık aktif immunizasyonla elde edilen bağışıklık elemanlarının vericiden alınıp alıcı hayvanlara verilmesi ile sağlanır. Transfer amacıyla daha çok antikorlar kullanılırken, uyarılmış T - lenfositler de verilebilir (adoptif bağışıklık). Pasif bağışıklık daha çok mikroorganizmaların toksinlerini bloke etmek amacıyla uygulanır. Bu tür uygulamalarda kullanılan maddelere antiserum veya antitoksin adı verilir.